This is an excerpt of the paper below, focused on the Executive Summary of the report. The 1st part contains the Summary in English, and the 2nd part contains the Summary in Brazilian Portuguese, with translation provided by the authors.
Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial
The Lancet
Gilmar Reis, PhD;
Eduardo Augusto dos Santos Moreira-Silva, PhD;
Daniela Carla Medeiros Silva, PhD;
Prof Lehana Thabane, PhD;
Aline Cruz Milagres, RN;
Thiago Santiago Ferreira, MD et al. Show all authors
October 27, 2021
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EXECUTIVE SUMMARY
Background
Recent evidence indicates a potential therapeutic role of fluvoxamine for COVID-19. In the TOGETHER trial for acutely symptomatic patients with COVID-19, we aimed to assess the efficacy of fluvoxamine versus placebo in preventing hospitalisation defined as either retention in a COVID-19 emergency setting or transfer to a tertiary hospital due to COVID-19.
Methods
This placebo-controlled, randomised, adaptive platform trial done among high-risk symptomatic Brazilian adults confirmed positive for SARS-CoV-2 included eligible patients from 11 clinical sites in Brazil with a known risk factor for progression to severe disease. Patients were randomly assigned (1:1) to either fluvoxamine (100 mg twice daily for 10 days) or placebo (or other treatment groups not reported here). The trial team, site staff, and patients were masked to treatment allocation. Our primary outcome was a composite endpoint of hospitalisation defined as either retention in a COVID-19 emergency setting or transfer to tertiary hospital due to COVID-19 up to 28 days post-random assignment on the basis of intention to treat. Modified intention to treat explored patients receiving at least 24 h of treatment before a primary outcome event and per-protocol analysis explored patients with a high level adherence (>80%). We used a Bayesian analytic framework to establish the effects along with probability of success of intervention compared with placebo. The trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT04727424) and is ongoing.
Findings
The study team screened 9803 potential participants for this trial. The trial was initiated on June 2, 2020, with the current protocol reporting randomisation to fluvoxamine from Jan 20 to Aug 5, 2021, when the trial arms were stopped for superiority. 741 patients were allocated to fluvoxamine and 756 to placebo. The average age of participants was 50 years (range 18–102 years); 58% were female. The proportion of patients observed in a COVID-19 emergency setting for more than 6 h or transferred to a teritary hospital due to COVID-19 was lower for the fluvoxamine group compared with placebo (79 [11%] of 741 vs 119 [16%] of 756); relative risk [RR] 0·68; 95% Bayesian credible interval [95% BCI]: 0·52–0·88), with a probability of superiority of 99·8% surpassing the prespecified superiority threshold of 97·6% (risk difference 5·0%). Of the composite primary outcome events, 87% were hospitalisations. Findings for the primary outcome were similar for the modified intention-to-treat analysis (RR 0·69, 95% BCI 0·53–0·90) and larger in the per-protocol analysis (RR 0·34, 95% BCI, 0·21–0·54). There were 17 deaths in the fluvoxamine group and 25 deaths in the placebo group in the primary intention-to-treat analysis (odds ratio [OR] 0·68, 95% CI: 0·36–1·27). There was one death in the fluvoxamine group and 12 in the placebo group for the per-protocol population (OR 0·09; 95% CI 0·01–0·47). We found no significant differences in number of treatment emergent adverse events among patients in the fluvoxamine and placebo groups.
Interpretation
Treatment with fluvoxamine (100 mg twice daily for 10 days) among high-risk outpatients with early diagnosed COVID-19 reduced the need for hospitalisation defined as retention in a COVID-19 emergency setting or transfer to a tertiary hospital.
Funding
FastGrants and The Rainwater Charitable Foundation.
Translation
For the Portuguese translation of the abstract see Supplementary Materials section.
Supplementary appendix 1
This translation in Portuguese was submitted by the authors and we reproduce it as supplied. It has not been peer reviewed. The Lancet’s editorial processes have only been applied to the original in English, which should serve as reference for this manuscript.
Esta tradução em português foi submetida pelos autores e nós não fizemos quaisquer alterações. Esta versão não foi revista por pares. O processo editorial do The Lancet só foi aplicado à versão original em inglês, que deve servir como referência para este artigo.
Supplement to: Reis G, dos Santos Moreira-Silva EA, Medeiros Silva DC, et al. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial. Lancet Glob Health 2021; published online Oct 27. http://dx.doi.org/10.1016/ S2214–109X(21)00448-4.
Fundamentos
As evidências recentes indicam um potencial papel terapêutico da fluvoxamina para a COVID-19.
No ensaio clínico TOGETHER para pacientes agudamente sintomáticos com COVID-19, objetivamos avaliar a eficácia da fluvoxamina versus placebo na prevenção da hospitalização definida como retenção em um ambiente de emergência COVID-19 > 06 hs ou transferência para um hospital terciário devido à COVID-19.
Métodos
Este ensaio clínico randomizado e placebo controlado, em plataforma adaptativa, realizado em adultos brasileiros sintomáticos de alto risco, com teste positivo para a SARSCoV-2, incluiu participantes elegíveis de 11 centros clínicos no Brasil, com um fator de risco conhecido para a progressão para doença grave.
Os doentes foram aleatoriamente atribuídos (1:1) quer para a fluvoxamina (100 mg duas vezes por dia durante 10 dias) ou placebo (ou outros grupos de tratamento não reportados aqui).
A equipe do estudo, o pessoal do centro e os pacientes não tinham conhecimento acerca da alocação do tratamento.
Nosso desfecho primário foi um desfecho composto de hospitalização definido como retenção em um ambiente de emergência COVID-19 ou transferência para um hospital terciário devido a COVID-19 até 28 dias após a randomização com base na intenção de tratamento.
A intenção modificada de tratar pacientes explorados que receberam pelo menos 24 h de tratamento antes de um evento de desfecho primário e a análise por protocolo explorou pacientes com um alto nível de adesão (>80%).
Utilizamos uma estrutura analítica Bayesiana para estabelecer os efeitos juntamente com a probabilidade de sucesso da intervenção em comparação com placebo. O estudo é registrado no clinicaltrials.gov (NCT04727424) e está em andamento.
Resultados
A equipe do estudo selecionou 9803 participantes potenciais para este ensaio clínico.
O ensaio clínico foi iniciado em 2 de junho de 2020, e o protocolo atual com o braço de randomização para fluvoxamina de 20 de janeiro de 2021 a 5 de agosto de 2021, quando este foi interrompido por superioridade.
741 pacientes foram alocados para a fluvoxamina e 756 para o placebo. A idade média dos participantes foi de 50 anos (variação de 18–102 anos); 58% eram do sexo feminino.
A proporção de pacientes observados em um ambiente de emergência COVID-19 por mais de 6 h ou transferidos para um hospital terciário devido à COVID-19 foi menor para o grupo da fluvoxamina em comparação ao placebo (79 [11%] de 741 vs 119 [16%] de 756); risco relativo [RR] 0.68; 95% intervalo de confiança Bayesiana [95% BCI]: 0.52–0.88), com uma probabilidade de superioridade de 99.8%, ultrapassando o limiar de superioridade pré estabelecido de 97.6% (diferença de risco de 5.0%). Considerando o desfecho primário observado, 87% foram hospitalizações.
Os resultados para o desfecho primário foram semelhantes para a análise de intenção de tratamento modificada (RR 0.69, 95% BCI 0.53–0.90) e maiores na análise por protocolo (RR 0.34, 95% BCI, 0.21–0.54).
Houve 17 óbitos no grupo da fluvoxamina e 25 óbitos no grupo do placebo na análise primária de intenção de tratamento (odds ratio [OR] 0.68, 95% CI: 0.36–1.27).
Houve um óbito no grupo da fluvoxamina e 12 no grupo do placebo para a população por protocolo (OR 0.09; IC 95% 0.01–0.47).
Não encontramos diferenças significativas no número de eventos adversos associados ao tratamento entre os pacientes do grupo da fluvoxamina e placebo.
Interpretação
O tratamento com fluvoxamina (100 mg duas vezes por dia durante 10 dias) entre pacientes ambulatoriais de alto risco e com diagnóstico recente de COVID-19 reduziu a necessidade de hospitalização definida como retenção em uma unidade de emergência ou a transferência para uma internação de retaguarda.
Originally published at https://www.thelancet.com.
Long list of authors
- Gilmar Reis, PhD
- Eduardo Augusto dos Santos Moreira-Silva, PhD
- Daniela Carla Medeiros Silva, PhD
- Prof Lehana Thabane, PhD
- Aline Cruz Milagres, RN
- Thiago Santiago Ferreira, MD
- Castilho Vitor Quirino dos Santos
- Vitoria Helena de Souza Campos
- Ana Maria Ribeiro Nogueira, MD
- Ana Paula Figueiredo Guimaraes de Almeida, MD
- Eduardo Diniz Callegari, MD
- Adhemar Dias de Figueiredo Neto, PhD
- Leonardo Cançado Monteiro Savassi, PhD
- Maria Izabel Campos Simplicio, BScPharm
- Luciene Barra Ribeiro, RN
- Rosemary Oliveira
- Ofir Harari, PhD
- Jamie I Forrest, MPH
- Hinda Ruton, MSc
- Sheila Sprague, PhD
- Paula McKay, MSc
- Alla V Glushchenko, MD
- Craig R Rayner, FRCPE
- Prof Eric J Lenze, MD
- Angela M Reiersen, MD
- Prof Gordon H Guyatt, MD
- Prof Edward J Mills, FRCP
for the TOGETHER investigators*
