Medscape
M. Alexander Otto
7 de dezembro de 2021
bbc
Uma recente revisão indica que o momento do dia em que as infusões de imunoterapia são administradas é relevante para a sobrevida dos pacientes com câncer.
O estudo, que incluiu quase 300 pacientes com melanoma em estágio IV, revelou que a sobrevida global foi maior entre os participantes que receberam a imunoterapia com mais frequência na parte da manhã ou no início da tarde do que entre aqueles que receberam o tratamento no final da tarde ou à noite.
O momento do dia da administração da imunoterapia foi um fator prognóstico de sobrevida global independente em uma análise multivariada, independentemente do uso de corticoide ou da radioterapia.
“Nossos achados estão alinhados com um crescente corpo de evidências de que as respostas imunitárias adaptativas são menos robustas quando estimuladas inicialmente à noite do que se estimuladas durante o dia”, disseram os pesquisadores, que foram liderados pelo Dr. David Qian, Ph.D., médico residente de oncorradiologia na Emory University School of Medicine, nos Estados Unidos.
Dr. David e colaboradores também sugeriram que a infusão durante um período menor que o ideal pode ajudar a explicar por que 40% dos pacientes com câncer não se beneficiam dos inibidores do controle imunitário.
Esses achados, publicados em 12 de novembro no periódico Lancet Oncology, “podem ser usados para orientar a programação da infusão da imunoterapia com o objetivo de otimizar a resposta ao tratamento”, escreveram Dr. David e colaboradores.
O Dr. Francis Levi, Ph.D., oncologista da University of Warwick, no Reino Unido, concorda. Em um editorial, Dr. Francis escreveu que, se confirmados em ensaios prospectivos randomizados, os resultados poderão “mudar a prática clínica”.
A recente análise agrega a um corpo crescente da literatura que a sincronização das infusões de imunoterapia com o ritmo circadiano dos pacientes pode promover uma resposta imunitária mais robusta.
Dr. Francis, que vem estudando o momento de administração dos tratamentos contra o câncer há décadas, informou recentemente que as infusões matinais de nivolumabe reduziram substancialmente o risco de progressão precoce e morte em 95 pacientes com câncer de pulmão de células amicrocíticas em estágio IV.
Essas infusões matinais foram um fator de previsão independente de sobrevida livre de progressão da doença e sobrevida global.
Além disso, outras análises mostraram que as vacinas da manhã deflagram uma resposta imunitária adaptativa mais forte do que as administradas à tarde ou à noite.
Apesar da influência “bem conhecida” do ciclo circadiano na resposta imunitária das pessoas, as infusões da imunoterapia para coincidir com essa janela de resposta imunitária mais favorável não receberam muita atenção da comunidade médica, observou Dr. Francis.
Por dentro da análise Emory
O último estudo foi feito com 299 adultos com melanoma em estágio IV que receberam quatro ou mais infusões de ipilimumabe, nivolumabe ou pembrolizumabe, em monoterapia ou associação, entre 2012 e 2020.
Em um acompanhamento mediano de 27 meses, Dr. David e colaboradores descobriram que, em média, os pacientes que receberam pelo menos 20% de suas infusões após as 16:30 h tiveram risco de morte por todas as causas 31% maior ( P = 0,046). Este efeito foi particularmente robusto no início do curso do tratamento e mais pronunciado entre mulheres, pacientes com metástases cerebrais e que faziam tratamento com dois inibidores do controle imunitário.
Para controlar os fatores de confusão, os pesquisadores parearam 73 pacientes que receberam ≥ 20% das infusões após as 16:30 h com 73 que receberam mais cedo. Os pacientes foram pareados por idade, desempenho, dosagem sérica de lactato desidrogenase e uso de corticoides e radioterapia. Esse limiar às 16:30 h foi baseado, em parte, em estudos anteriores com vacinas, afirmaram os autores.
Nos pareamentos, as infusões mais tardias foram associadas a menor sobrevida global — de 4,8 anos neste último grupo e não foi alcançada pelo grupo mais cedo ( P = 0,38).
“Ficamos um pouco surpresos, mas também encantados que a direção do efeito está inteiramente alinhada à literatura vacinal”, disse Dr. David ao Medscape. “Na nossa própria instituição, as infusões mais cedo podem ser incentivadas, mas provavelmente não ganharão apelo generalizado até sejam apresentadas evidências mais fortes, e não sabemos se este fenômeno ocorre além do melanoma”.
O Dr. David disse que ele e sua equipe estão projetando um ensaio clínico randomizado com pacientes com melanoma avançado “para avaliar com rigor o efeito do momento da infusão dos inibidores do controle imunitário nos desfechos dos pacientes”.
Lancet Oncol. Publicado on-line em 12 de novembro de 2021. , Editorial
Os Drs. Francis Levi e David Qian informaram não ter conflitos de interesse relevantes. Vários coautores do Dr. David Qian receberam doações e remunerações por trabalhos de consultoria, e têm outros laços com diversas empresas farmacêuticas, como BMS, Merck e Pfizer.
M. Alexander Otto é médico assistente, tem mestrado em ciências médicas e é fellow do MIT Knight Science Journalism. Antes de vir para o Medscape, trabalhou em diversos veículos de comunicação, sendo um jornalista médico premiado. E-mail: aotto@mdedge.com .
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Originally published at https://portugues.medscape.com.
ORIGINAL PUBLICATION
ARTICLES| VOLUME 22, ISSUE 12, P1777–1786, DECEMBER 01, 2021
Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study
David C Qian, MD
Troy Kleber, MSCR
Brianna Brammer, BS
Karen M Xu, MD
Jeffrey M Switchenko, PhD
James R Janopaul-Naylor, MD
Jim Zhong, MD
Melinda L Yushak, MD
Prof R Donald Harvey, PharmD
Chrystal M Paulos, PhD
Prof David H Lawson, MD
Mohammad K Khan, MD
Ragini R Kudchadkar, MD
Zachary S Buchwald, MD
Summary
Background
The dependence of the adaptive immune system on circadian rhythm is an emerging field of study with potential therapeutic implications. We aimed to determine whether specific time-of-day patterns of immune checkpoint inhibitor infusions might alter melanoma treatment efficacy.
Methods
Melanoma Outcomes Following Immunotherapy (MEMOIR) is a longitudinal study of all patients with melanoma who received ipilimumab, nivolumab, or pembrolizumab, or a combination of these at a single tertiary cancer centre (Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA, USA). For this analysis, we collected deidentified participant-level data from the MEMOIR database for adults (age ≥18 years) diagnosed with stage IV melanoma between 2012 and 2020. Those who received fewer than four infusions were excluded. Standard of care doses were used, with modifications at the treating physicians’ discretion. The primary outcome was overall survival, defined as death from any cause and indexed from date of first infusion of immune checkpoint inhibitor. We calculated the association between overall survival and proportion of infusions of immune checkpoint inhibitors received after 1630 h (a composite time cutoff derived from seminal studies of the immune-circadian rhythm to represent onset of evening) using Cox regression and propensity score-matching on age, Eastern Cooperative Oncology Group performance status, serum lactate dehydrogenase concentration, and receipt of corticosteroids and radiotherapy. Treatment-related adverse events that led to change or discontinuation of immune checkpoint inhibitors were also assessed.
Findings
Between Jan 1, 2012, and Dec 31, 2020, 481 patients with melanoma received treatment with immune checkpoint inhibitors at the study centre, of whom 299 had stage IV disease and were included in this study; median follow-up was 27 months (IQR 14 to 47). In the complete unmatched sample, 102 (34%) patients were female and 197 (66%) were male, with a median age of 61 years (IQR 51 to 72). Every additional 20% of infusions of immune checkpoint inhibitors received after 1630 h (among all infusions received by a patient) conferred an overall survival hazard ratio (HR) of 1·31 (95% CI 1·00 to 1·71; p=0·046). A propensity score-matched analysis of patients who did (n=73) and did not (n=73) receive at least 20% of their infusions of immune checkpoint inhibitors after 1630 h (54 [37%] of 146 patients were women and 92 [63%] were men, with a median age of 58 years [IQR 48 to 68]) showed that having at least 20% of infusions in the evening was associated with shorter overall survival (median 4·8 years [95% CI 3·9 to not estimable] vs not reached; HR 2·04 [1·04 to 4·00; p=0·038]). This result remained robust to multivariable proportional hazards adjustment with (HR 1·80 [1·08 to 2·98; p=0·023]) and without (2·16 [1·10 to 4·25; p=0·025]) inclusion of the complete unmatched study sample. The most common adverse events were colitis (54 [18%] of 299 patients), hepatitis (27 [9%]), and hypophysitis (15 [5%]), and there were no treatment-related deaths.
Interpretation
Our findings are in line with an increasing body of evidence that adaptive immune responses are less robust when initially stimulated in the evening than if stimulated in the daytime. Although prospective studies of the timing of immune checkpoint inhibitor infusions are warranted, efforts towards scheduling infusions before mid-afternoon could be considered in the multidisciplinary management of advanced melanoma.
Funding
National Institutes of Health, American Society for Radiation Oncology and Melanoma Research Alliance, and Winship Cancer Institute.
References
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Published:November 12, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00546-5
ARTICLES| VOLUME 22, ISSUE 12, P1777–1786, DECEMBER 01, 2021
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Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study
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Published:November 12, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00546-5
